Kaftrio nella vita reale per l’importo di Euro 40.000.
Si tratta di un nuovo studio post-marketing multicentrico italiano che prosegue la ricerca del precedente progetto finanziato dalla Fondazione, e che terminerà nella seconda metà del 2023, volto a valutare gli effetti del farmaco Kaftrio nel medio termine nelle persone con fibrosi cistica e malattia polmonare avanzata. In questo secondo studio continua la raccolta di dati sull’efficacia e la sicurezza del farmaco nelle persone con fibrosi cistica che hanno iniziato la terapia con Kaftrio attraverso il programma ex-compassionevole (gruppo A), prolungando però l’osservazione per complessivi 4 anni.  Inoltre, verrà coinvolto un secondo gruppo di partecipanti (gruppo B), più numeroso del primo, costituito da persone con FC che hanno cominciato ad assumere il Kaftrio dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio avvenuta in Italia il 05/07/2021. Per entrambi i gruppi (A e B), i partecipanti saranno persone con FC di età uguale o maggiore ai 12 anni ed eterozigoti composti per F508del e una mutazione a funzione minima, che non hanno mai assunto precedentemente un modulatore della proteina CFTR. Oltre alla valutazione delle misure di efficacia (funzione respiratoria, stato nutrizionale, qualità di vita, cloro sudorale) e di sicurezza (effetti collaterali, sospensione del farmaco, aumento nel sangue degli enzimi epatici e della fosfocreatina), lo studio prevederà un focus particolare sulle persone che hanno un aumento scarso o assente della funzione respiratoria (non responders) in rapporto alla somministrazione del farmaco. Queste persone saranno confrontate a quelle nelle quali è stato invece registrato un buon aumento della funzione respiratoria (responders). Questi due gruppi saranno confrontati per le caratteristiche principali della malattia e per tutti gli aspetti valutati di responsività al farmaco. Due sub-studi valuteranno alcuni aspetti rilevanti della responsività al Kaftrio in queste due diverse coorti. Il primo sub-studio avrà come obiettivo principale il confronto della risposta clinica ottenuta nei responders e non responders rispetto alla risposta ex vivo raggiunta da Kaftrio sulla proteina CFTR in cellule nasali dei pazienti prelevate con brushing nasale. Il secondo sub-studio valuterà nelle persone responders e non responders le differenze nelle caratteristiche fenotipiche e genetiche di Pseudomonas aeruginosa, il batterio più frequentemente isolato nelle vie aeree degli adulti con fibrosi cistica.
Responsabile: Cesare Braggion (Direzione Scientifica, Area Ricerca Clinica FFC Ricerca)
Ricercatore principale: Maria Cristina Lucanto (Centro Regionale di Riferimento per la Fibrosi Cistica di Messina) Coordinatori dei sub-studi: 1) Nicoletta Pedemonte, UOC Genetica Medica, IRCCS Istituto Giannina Gaslini, Genova; 2) Cristina Cigana, Unità di Infezioni e Fibrosi Cistica, Divisione di Immunologia, Trapianti e Malattie Infettive, Ospedale San Raffaele, Milano

Molecole 3.0 per la fibrosi cistica per l’importo di Euro 100.000.
Il progetto ha l’obiettivo di sviluppare una nuova classe di modulatori attivi anche su mutazioni rare di CFTR. Il gruppo di ricerca prevede di sintetizzare e testare i nuovi composti seguendo un processo iterativo, ovvero replicando più volte la sintesi chimica e le valutazioni funzionali in vitro fino a selezionare e ottimizzare un ristretto numero di composti. Il progetto è basato sulla complementarietà dei due laboratori coinvolti, quello della Prof.ssa Barraja e quello del Dott. Galietta. I due gruppi di ricerca mettono in condivisione le loro competenze nel campo della chimica organica sintetica e della farmacologia e si avvalgono di procedure consolidate di sintesi chimica.
Grazie ai precedenti finanziamenti di FFC Ricerca, FFC#4/2018 e FFC#3/2020, i ricercatori hanno identificato una molecola capostipite di una nuova classe di correttori. Dopo successive ottimizzazioni è stata generata una nuova molecola chiamata PP028. Questa molecola, testata anche su cellule primarie ottenute da pazienti FC, ha mostrato una forte attività, soprattutto se combinata con correttori già noti.
Il progetto Molecole 3.0 si propone di migliorare ulteriormente le proprietà di questa nuova classe di correttori, attraverso il lavoro coordinato di chimici farmaceutici che genereranno nuovi derivati dai composti di partenza e di biologi che valuteranno l’efficacia dei composti con saggi in vitro. Il processo ciclico di sintesi chimica e valutazione funzionale consente di migliorare la potenza e l’efficacia dei composti selezionati. I test funzionali verranno condotti in vitro anche sfruttando il Servizio Colture Primarie di FFC Ricerca.
L’ottimizzazione delle molecole non riguarderà solo l’efficacia in vitro dei composti sulla proteina CFTR, ma terrà conto anche delle proprietà di solubilità, stabilità metabolica, assenza di tossicità, che sono imprescindibili per un’eventuale sviluppo di un farmaco. L’obiettivo finale del progetto è di selezionare un composto che possa essere preso in considerazione per lo sviluppo preclinico e clinico.
Responsabile Paola Barraja (STEBICEF – Laboratorio di sintesi degli eterocicli, Università di Palermo) – Luis Galietta (Università degli Studi di Napoli Federico II e Telethon Institute of Genetics and Medicine – TIGEM, Napoli)

TASK FORCE FOR CYSTIC FIBROSIS (TFCF) per l’importo di  Euro 130.000.
Il progetto strategico Task Force for Cystic Fibrosis (TFCF) è partito nel 2014 e ha l’obiettivo di individuare nuovi correttori della proteina CFTR da poter combinare con i farmaci modulatori esistenti per recuperare in maniera più efficace la funzionalità di CFTR. Dopo una prima fase di sintesi chimica, è stata individuata una molecola molto potente chiamata ARN23765 che si è dimostrata particolarmente efficace in presenza della mutazione F508del di CFTR. Grazie a ulteriori studi in vitro e in vivo, sono state perfezionate la sicurezza, la somministrabilità e l’efficienza di questa molecola che a breve potrebbe iniziare il suo percorso di sviluppo clinico.
Recentemente, infatti, la licenza per l’uso di ARN23765 è stata acquisita da un’azienda farmaceutica che proseguirà gli studi preclinici e potrà avviare gli studi clinici sull’uomo che testeranno la sua azione in combinazione con altri modulatori di CFTR. Il risultato raggiunto fin qui da TFCF è davvero incoraggiante e potrebbe portare a un nuovo e più efficace farmaco per la fibrosi cistica.
Responsabile Tiziano Bandiera (Dip. Drug Discovery and Development, Istituto Italiano Tecnologia, IIT, Genova);
Partner Nicoletta Pedemonte (Lab. Genetica Molecolare, Istituto G. Gaslini, Genova);
Partner corresponsabile Luis Galietta (Università degli Studi di Napoli Federico II e Telethon Institute of Genetics and Medicine – TIGEM, Napoli)